Mischwesen und Tier-Mensch-Chimären

Forscher bilden chimäre Embryonen mit menschlichen Anteilen

Zwei Forschergruppen sind dem Ziel, menschliche Organe in Tieren zu züchten, um sie zu wissenschaftlichen Zwecken oder zur Transplantation zu verwenden, einen Schritt näher gekommen. Ein Team berichtet in Nature (2017; doi: 10.1038/nature21070), wie sie einen Mäusepankreas in Ratten gezüchtet und später zur Behandlung eines Typ 1-Diabetes bei Mäusen genutzt haben. Das andere Team erkundet in Cell (2017; doi: 10.1016/j.cell.2016.12.036) die Möglichkeit, menschliche Organe in Schweinen zu züchten, nachdem es bereits lebensfähige Chimären aus Ratten und Mäusen kreiert hat.

Theoretisch ist es seit längerem möglich, embryonale Stammzellen oder induzierte pluripotente Stammzellen in alle Zellen des menschlichen Körpers zu differenzieren. Die Hoffnung, daraus im Labor menschliche Organe für Forschung oder Transplanta­tionsmedizin herzustellen, hat sich jedoch bisher nicht einmal ansatzweise erfüllt. Die meisten Organe sind zu komplex aufgebaut und sie müssen in die Infrastruktur des Körpers integriert werden. Dazu gehört beispielsweise eine ausreichende Blutver­sorgung über ein fein verästeltes Gefäßnetz. Dies im Labor „nachzubauen“, ist der Forschung bisher nicht einmal ansatzweise gelungen.

Einfacher könnte der Umweg über ein „Leihtier“ aus einer anderen Spezies sein. Bereits vor sieben Jahren gelang es japanischen Forschern, den Pankreas einer Ratte in einer Maus zu züchten. Das Organ wuchs allerdings nur zur Größe eines Mäuse-Pankreas heran und war damit zu klein für eine Transplantation (Cell 2010; 142: 787-799). Jetzt hat das Team um Hiromitsu Nakauchi, der inzwischen an der kalifornischen Stanford Universität tätig ist, das Experiment in der umgekehrten Richtung durchgeführt.

Die Forscher implantierten Stammzellen der Maus in einem frühen Stadium in den Embryo einer Ratte. Vorher hatten sie das Gen Pdx1 aus dem Erbgut der Ratte entfernt. Pdx1 steuert die Entwicklung des Pankreas. Ohne Pdx1 gibt es keine Bauch­speicheldrüse. Durch die Mischung der Gene entstand eine Ratte mit dem Pankreas einer Maus. Die Ratte wurde getötet und die Inselzellen wurden in die Maus implantiert, aus deren Stammzellen sich das Pankreas in der Ratte entwickelt hatte. Die Maus litt vor der Transplantation an einem Typ 1-Diabetes. Nach der Transplantation war sie vom Typ 1-Diabetes geheilt.

Die Inselzell-Transplantate enthielten jedoch nicht nur Zellen der Maus. Die Blutgefäße stammten von der Chimäre aus Ratte und Maus. Dies sollte normalerweise eine starke Immunreaktion auslösen, die nach einer Xenotransplantation regelmäßig zum Organversagen führt. Die Mäuse mussten laut Nakauchi jedoch nur über wenige Tage mit Immunsuppressiva behandelt werden. Nakauchi vermutet, dass die chimären Endothelien der Blutgefäße gegen Endothelien der Maus ausgetauscht werden.

Für die Züchtung eines menschlichen Pankreas wären Ratten viel zu klein. In Schweinen oder auch Rindern könnte dies jedoch gelingen, glaubt Izpisua Belmonte vom Salk Institut in La Jolla. Der US-Forscher hat seine Experimente ebenfalls zunächst an Nagetieren durchgeführt. Wie das Team von Nakauchi injizierte er die Stammzellen von Mäusen in die frühen Embryonen von Ratten. Die Experimente waren jedoch genetisch vielfältiger. Belmonte verwendete die CRISPR-Technologie, um verschiedene Gene zu entfernen.

Auf diese Weise entstanden beispielsweise Ratten, die eine Gallenblase der Maus entwickelten. Dies ist insofern bemerkenswert, als Ratten natürlicherweise keine Gallenblase ausbilden. Diese Fähigkeit ist ihnen irgendwann während der Evolution verloren gegangen. Der Stammbaum der beiden Tierarten hat sich vor 18 Millionen Jahren getrennt. Die Tiere waren übrigens auch mit Gallenblase nach der Geburt lebensfähig.

Im nächsten Schritt hat Belmonte menschliche Stammzellen in Embryonen von Schweinen injiziert. Die Experimente erwiesen sich jedoch als schwierig. Das Team benötigte 1.500 Embryonen, bis es ihnen gelang, Chimären aus Schwein und Mensch zu züchten. Belmonte führt dies auf die größere evolutionsbiologische Entfernung von Menschen und Schweinen zurück. Die Wege trennten sich bereits vor 90 Millionen Jahren. Außerdem ist die Tragzeit bei Schweinen nur ein Drittel so lang wie die Schwangerschaft beim Menschen. Die Entwicklung von menschlichen und porzinen Embryonen verläuft deshalb unterschiedlich schnell. Die Forscher planen vorerst nicht, menschliche Organe in Schweinen zu züchten. Nach drei bis vier Wochen beendeten sie die Schwangerschaft der Schweine. Im nächsten Schritt wollen sie untersuchen, wie sich der Embryo bis zu diesem Stadium entwickelt hat.

Die Experimente sind ethisch umstritten. Die Kreation von chimären Organismen aus Mensch und Tier weckt vor allem in konservativen Kreisen Ängste, auch wenn das Ziel die Rettung von Menschenleben sein könnte, die aufgrund des allgemeinen Mangels an Spenderorganen derzeit auf der Warteliste sterben. In den USA gibt es ein Moratorium für die staatliche Förderung von Experimenten, bei denen menschliche Zellen in artfremde Organismen eingebracht werden.

Auch aus medizinischer Sicht dürfte es Sicherheitsbedenken geben. Denn durch die chimären Organspenden würden Gene anderer Spezies und mit ihnen vielleicht auch Retroviren oder andere Krankheitserreger in den menschlichen Körper gelangen. Eine seit langem zur Sicherheit der Xenotransplantation geführte Debatte dürfte auch für die Verwendung von chimären Transplantaten gelten.

Quelle: Ärzteblatt, 27.01.2017

 

Das transgene Schwein

Darunter versteht man den Versuch von Forschern, Schweine­organe durch Genveränderungen menschlicher zu machen. Tier-Mensch-Chimären und transgene Schweine sollen genutzt werden, um Ersatzorgane mit menschlichen Eigenschaften wachsen zu lassen. Forscher aus Großbritannien und den USA haben z.B. Ferkel geklont, denen das Gen fehlt, welches normalerweise ein Protein erzeugt, das für die Abstoßung im menschlichen Körper verantwortlich ist. In anderen Versuchen wurde Schweinen Erbinformationen des Menschen eingepflanzt. Dadurch ist es gelungen, dass die Zellen der Schweinenieren ein menschliches Eiweiß auf der Oberfläche tragen und das Schweineorgan vom menschlichen Immunsystem länger toleriert werden soll.